除了自己没法被搞定，RAS突变还会授予癌细胞一个外挂——大胞饮。
这个大胞饮，原来是巨噬细胞用来吃掉那些入侵的病原体的技能，但却被癌细胞用来吃掉周围的蛋白质，为自己供应营养，增强适应性。

近日，纽约大学的Craig Ramirez和Dafna Bar-Sagi破解了RAS突变激活大胞饮的机制，从中或容许以找到破解这一外挂的方法。
他们创造，RAS突变通过让一种质子泵V-ATPase定位到质膜上，来激活大胞饮。
这个中还涉及了两种我们非常熟习的物质——胆固醇和小苏打。
这一研究揭橥在Nature上[1]。

巨胞饮

（来自gfycat.com）

癌细胞，长得快，当然也能吃，但肿瘤里能给癌细胞吃的却不多，毕竟长得太快，血管跟不上，没人给送饭。

这就到了RAS突变大显技艺的时候了。
在2013年，Dafna Bar-Sagi等人就创造，致癌的RAS突变可以刺激细胞进行大胞饮，将细胞外的蛋白质大口大口地吞下，水解消化成谷氨酰胺等癌细胞须要的营养物质。
而抑制大胞饮可以减缓RAS驱动的肿瘤成长[2]。

不过这个RAS突变又是怎么把大胞饮这个外挂给癌细胞的？研究职员利用siRNA，在携带HRAS突变的癌细胞中进行了筛选，创造了V-ATPase等四大类与大胞饮有关的基因。
这个中，V-ATPase与大胞饮的关联程度最高，也被创造与肿瘤成长转移有关[3]，研究职员决定就从它这入手研究。

筛选中创造与大胞饮有关的V-ATPase基因

V-ATPase是细胞膜以及各种膜构造细胞器上的一种质子泵，卖力向细胞外或者细胞器内运送氢离子，有很主要的生理浸染，参与了一系列物质的膜转运和细胞内转运过程[3]。
比如把胆固醇从内体转运到细胞膜上，就须要V-ATPase往内体里泵入氢离子[4]。

而细胞膜上的胆固醇，正是癌细胞大胞饮所必需的。
调节大胞饮的一个主要因子——RAC1，正是靠着胆固醇，才到细胞膜上就位，发挥浸染的[5]。

研究职员创造，缺失落V-ATPase会让细胞膜上的胆固醇流失落，RAC1本身的活性虽还正常，但却没法定位到细胞膜上发挥功能，大胞饮自然也被抑制了。
而外源性补充胆固醇，或者给RAC1换上一段不依赖胆固醇的膜定位序列，则都能规复V-ATPase毛病细胞的大胞饮功能。

胆固醇除了是心血管疾病的危险成分外，也是细胞膜必不可少的组分之一

（来自pixabay.com）

而在V-ATPase上游，突变的RAS对V-ATPase的调控，也是影响的V-ATPase的膜定位。
研究职员创造，在RAS基由于野生型的细胞中，V-ATPase紧张存在于胞质中，而致癌的HRAS突变或者KRAS突变，都会让V-ATPase聚拢到质膜上。
而在肺癌、结肠癌、胰腺癌细胞中敲除KRAS，都会导致膜干系的V-ATPase减少。

在正常细胞中，比如肾脏中泌酸的闰细胞里，V-ATPase的膜定位要靠一种碳酸氢盐依赖的可溶性腺苷环化酶（sAC）。
细胞外的碳酸氢盐，也便是厨房里常有的小苏打，可以激活sAC引起细胞内cAMP水平的升高，进而通过激活蛋白激酶A（PKA），引起V-ATPase向质膜转移。

研究职员创造，在携带RAS突变的癌细胞中，sAC和PKA的浸染对付V-ATPase的膜定位也是必须的。
利用sAC抑制剂或PKA抑制剂，都可以阻挡V-ATPase的膜定位，进而抑制大胞饮。

而少了小苏打的浸染，比如去除培养基中的碳酸氢钠，或者抑制碳酸氢盐转运蛋白，都能抑制RAS突变的癌细胞的大胞饮。
一些碳酸氢盐转运蛋白也被创造与部分癌症有关，比如SLC4A7就被创造在胰腺癌和乳腺癌中上调，而且其上调与突变的RAS基因有关，能被PI3K和MEK抑制剂阻挡。

多种RAS突变的癌细胞，在无碳酸氢盐的培养基中，大胞饮都受到了抑制

也便是说，RAS突变可能通过上调碳酸氢盐转运蛋白SLC4A7，激活了sAC-PKA轴，进而引起V-ATPase、胆固醇和RAC1依次定位到细胞膜上，这才有了大胞饮这个外挂。
这之中，让小苏打进入细胞的SLC4A7，和把胆固醇转移到细胞膜的V-ATPase，都可能成为很好的抗癌靶点，毕竟它们位于细胞表面，药物可以很随意马虎的打仗到它们。

不过须要把稳的是，缺少RAS突变的癌细胞中，单靠激活PKA并不能引起大胞饮。
在RAS突变和大胞饮之间，可能还有更多的机制和治疗靶点有待我们探索。

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参考文献：

1. RAMIREZ C, HAUSER A D, VUCIC E A, et al. Plasma membrane V-ATPase controls oncogenic RAS-induced macropinocytosis[J]. Nature, 2019.

2. Commisso C, Davidson S M, Soydaner-Azeloglu R G, et al. Macropinocytosis of protein is an amino acid supply route in Ras-transformed cells[J]. Nature, 2013, 497(7451): 633.

3. Stransky L, Cotter K, Forgac M. The function of V-ATPases in cancer[J]. Physiological reviews, 2016, 96(3): 1071-1091.

4. Deffieu M S, Pfeffer S R. Niemann–Pick type C 1 function requires lumenal domain residues that mediate cholesterol-dependent NPC2 binding[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2011, 108(47): 18932-18936.

5. Iliev A I, Djannatian J R, Nau R, et al. Cholesterol-dependent actin remodeling via RhoA and Rac1 activation by the Streptococcus pneumoniae toxin pneumolysin[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2007, 104(8): 2897-2902.

本文作者 | 孔劭凡