多年之后，当人们总结这些年的 AI 浪潮，最具运用代价打破的会是什么？

不会是 2016 年 AlphaGo 下棋超过人类最强棋手李世石，而会是 AlphaFold2 准确预测了「蛋白质折叠」。

2020 年 12 月的「蛋白质构造预测比赛（CASP）」上，DeepMind 的 AlphaFold2 算法预测取得第一名，达到了实验解析的精度。
DeepMind 的 CEO 德米斯·哈萨比斯（Demis Hassabis) 说：「这是迄今为止 AI 在推动科学上作出的最大贡献，我以为这一点不夸年夜。
」AI 不才棋上超过人类，没有办理任何运用问题，AlphaFold2 能够准确预测「蛋白质折叠」，则是把生物学的进程向前推动了一步。

AlphaFold2 预测出的蛋白质三维构造

「没有折叠」的蛋白质，是一条氨基酸链，当它折叠成三维构造，才拥有了功能。
弄清楚蛋白质若何折叠，是生物学研究了 50 多年的难题。
CASP 的比赛规则是，见告你蛋白质氨基酸的序列，你来预测它会折叠成什么构造。

只有通过构造理解功能，很多难题才有可能进一步被解答。
像阿尔兹海默症、老年帕金森等疾病都是由于蛋白质缺点折叠导致的。
通过解析癌细胞的蛋白质，研究治疗靶点，也是更好治疗癌症的希望所在。

在赛后的会议上，面对 AlphaFold2 的得分，一位年近 70 的比赛组织者感叹，「不敢相信，我竟然活了这么久看到了这个结果。
」

不久前，DeepMind 团队在 Nature 上发布论文阐释了算法事理，并将源代码和预测的蛋白质数据库公开。

算法开源后，人们瞥见这项打破背后的奥秘：它没有太多新思想，而是将已有的思想用算法落地。
这不是单点创新，而是工程式的综合性创新。

集古人思想之精华，团队作战，多点创新。
把科学家一贯在做的事情，完成得前所未有得俊秀，这便是 AlphaFold2 了不起的地方。

临门一脚：算法预测终于媲美实验解析

打算生物学界一贯试图用算法来办理「蛋白质折叠」的预测问题。

蛋白质常日是一串 300 个以上氨基酸次第相连的链条。
氨基酸之间通过肽键连接，因此，折叠未发生时，这是一条多肽链。
神奇之处，也正是预测「蛋白质折叠」的难处，氨基酸链天生懂得自己存在的「姿势」——该折叠成若何的三维构造。
这个三维构造，决定了蛋白质功能。

科学家很早就知道，多肽链会趋向选择能量最低的构造，并且能在天文数量级的可能性中快速选择。
拥有 300 个氨基酸的蛋白质，理论上可以拥有 10 的 300 次方种可能构象。
而折叠自己，形成三维精准构象，只须要几微米。

人类若何在无数可能性中锁定一种？如果通过列举打算，纵然以最快的速率依次搜索，须要的韶光也会超过宇宙年事。

科学家当然不是无能为力。
随着实验方法解析出的蛋白质构造越来越多，科学家建立起已知的蛋白质构造库，能够通过同源序列比拟、已知蛋白质的拓扑构造模板来进行比拟建模打算。

多序列比拟示意图

在实际研究中，常常是算法和实验左右开弓。
比如先用算法预测出一个大致不那么准的构造，有个轮廓，再用冷冻电镜这样的仪器进行准确的构造解析。

冷冻电镜是目前最前辈的解析蛋白质构造工具。
在新冠疫情期间，西湖大学就用它解析出新冠病毒的受体 ACE2 膜蛋白。
弄清病毒受体构造，也为接下来疫苗研发打下了根本。

一串氨基酸链上的每个珠子不是独立的，它们之间会相互浸染，「珠子」和「珠子」之间的相互影响和微环境，决定了氨基酸链如何折叠。
因此，氨基酸次序、氨基酸残基之间的间隔和残基间的相互浸染，都是进行打算的根本信息。

AphaFold2 和之前的算法一样，也是利用这些信息打算来预测。

它的成功还见告我们：当打算机技能、工程技能、大数据、神经网络等办法运用到生物学领域，将带来前所未有的成果。
这正是「合成生物学」正在做的事。

合成生物学至今仅有二十年历史，目前乃至没有完备划定研究工具的范围。
但在研究方法上，合成生物学有共识，便是将工程性技能和传统生物技能结合。

比如，解析蛋白质构造一贯是构造生物学家的研究课题，DeepMind 方法中的工程学思维便是充分挖掘数据，结合不同的剖析模块，流程上反复优化以取得最优解。

令人惊叹的工程创新

人们常常说 AI 的特长在于暴力打算，但 AlphaFold2 是暴力打算和人类聪明才智的结晶。

揭橥在Nature的论文有 19 位并列的第一作者，个中有分子动力学、人工智能、量子化学、自然措辞处理、医疗影像等各种专业的科学家。
更令人意外的是，乃至还有一位拥有十年以上管理履历的资深产品经理。
但是转念一想，这样一个搜集多领域知识的繁芜项目，有一位项目经理，也是情理之中。

从公布的算法而言，AlphaFold2 模型的独特性在于两点：引入双把稳力机制、实现端到端模型。
前者是更加有效提取和加工数据，后者是取消了作为过渡的编码/解码过程，就减少了信息的损耗。
这两个想法本身并非 DeepMind 原创。

把稳力机制源于自然措辞处理（NLP）模型，个中的关键构造是特色提取器 Transformer，浸染是让模型有选择地把稳关键信息。
在 2020 年 2 月份，Facebook 最早将 Transformer 引入蛋白质序列比拟，让神经网络更好地对蛋白质序列建模。

在 AlphaFold2 中则利用了两个 Transformer，因此称为双把稳力机制。

这两个 Transformer 卖力提取不同的数据，一个在已知的蛋白质库里进行同源序列比拟，也便是用已知的蛋白质构造做参考；另一个关注氨基酸残基对，也便是微不雅观上，两个氨基酸之间会发生若何的相互浸染。

关键在于，这两个信息路径不是彼此独立的，而是持续互换，这就实现了 1+1＞2 的效果。
经由 48 次迭代，算法终极建立出氨基酸相互浸染的模型。

这就反响出全体模型设计的主要思想：信息在全体神经网络中来回流动。
换句话说，这部分算法是为了充分在数据库里榨出信息。

端到端模型也是一个主要的创新之处。
也便是说，输入一个蛋白质信息，就可以输出三维空间的预测结果，中间没有其他编码和解码环节。

信息在不同的形式间转手一次，就会带来一次损耗。
那么更直接处理上一环节的数据，打算的结果就更准确。

此前的算法模型（包括上一版本的 AlphaFold）都会有中间环节，打算完氨基酸之间的间隔后，用数据建立能量函数，然后再进行三维构造预测。
全体过程，数据先被函数处理，再变成坐标轴信息。

AlphaFold2 则是直接建立每个氨基酸局部的坐标系统，由此打算蛋白质的三维构造。
也便是将第一阶段处理的数据直接映射到三维空间。

全体模型还用了许多其它技能来提升预测的准确性，比如创新的 Loss Fuction（丢失函数），三维模型打算结果的反复优化（Recycling）……所有的技能综合在一起，才能够实现如此好的预测效果。

这无疑是一个大型且繁芜的工程。
前台展现出的是打算机技能，但是要完成这些算法设计，必须要有对生物征象的深刻理解。
比如，在第一个处理信息的阶段，两个 Transformer 如何相互合营，将氨基酸残基对的微不雅观信息整合进全体氨基酸序列的信息中，在写算法时就要折半叠过程有准确的领悟。

合成生物学带来的想象

对付合成生物学而言，工程技能不仅仅是方法，更是一种系统性思维。
合成生物学家希望通过「类似于工程师建造桥梁和将人送上月球的方法，理性地设计生物系统。
」

「工程科学技能不但是工具，也不仅仅是根本研究成果的运用，而是在根本研究中可以发挥巨大浸染的主要组成部分。
」中国工程院院士，打算机专家李国杰评论 AlphaFold2 打破时说。

科技发展中很主要的一部分是工具的不断进化。
构造生物学家颜宁在微博说：「在 X-射线晶体学为紧张手段的时期，得到大多数研究工具的构造本身太难了，于是很多研究者把『得到构造』本身作为了目标，让生手误以为构造生物学便是解构造。
」

蛋白质遵照能量最低原则，从一维构造折叠成三维构造，并形成功能。

以是预测折叠，只是理解蛋白质功能的出发点。

蛋白质不是一个静态的构造，在行使功能的过程中，它都会发生风雅的构象变革，比如病毒蛋白和受体结合、靶蛋白和小分子药物结合。
理解构造和功能之间的互动关系，都是对付病毒，研发药物的关键。

比如，冷冻电镜解析出的新冠病毒的受体 ACE2 膜蛋白，就可以作为疫苗研发的靶点。

有了一个静态构造，科学家就可以在此根本上做更多研究。
比如可以从 AlphaFold2 预测的单帧静态构造出发，来仿照蛋白质构造的动态变革。

除此之外，有些蛋白质独自并不形成稳定的构造，而是和其他蛋白质结合后，才形成构造和相应的功能，这样更加繁芜的构造预测，也是 AI 预测接下来努力的目标之一。

当人们对蛋白质的构造和功能足够理解，乃至可以按需设计想要的蛋白质。
有了这个技能，科学家就可以开拓精准治疗的靶向药、节能环保的新材料、或者是有分外能量转化功能的催化剂……

「我认为这会真正改变一百年来科学家处理生物学问题的办法。
研究职员不须要再耗费大量的韶光和精力在解析蛋白构造上，而是可以专注于功能研究。
」AlphaFold 首席研究员 John Jumper 对外媒说。

新的研究手段和办法正在改变生物学。
2020 年的诺贝尔奖化学奖就颁发给了发明「Crispr」基因编辑技能的两位科学家，这项技能带来了一批基因编辑的生物公司，开启了新的「基因编辑」时期。
或许，人工智能驱动的生物研究也同样会开启新的「蛋白质编辑」时期。

本文作者：凌梓郡

任务编辑：靖宇

头图来源：DeepMind

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